Cytokrom P-450 3A4: kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner (2023)

Metode

Artikkelen er basert på vårt arbeid med interaksjoner de siste 10 til 15 årene i form av egne studier, litteraturscreening og utarbeidelse av systematiske interaksjonsdatabaser og sammendrag. I tillegg ble det utført ikke-systematiske litteratursøk på PubMed.

CYP3A4-hemming

Noen legemidler er sterke CYP3A4-hemmere (tab 1). I noen tilfeller kan kombinasjonen av denne hemmeren med et medikament som er avhengig av CYP3A4 i metabolismen føre til at konsentrasjonen av sistnevnte øker 10 til 20 ganger, noe som resulterer i bivirkninger og toksiske effekter.

Legemidler som er mest påvirket av enzymhemming er de som gjennomgår en høy grad av first-pass metabolisme gjennom CYP3A4 i tarmveggen og lever før de når den systemiske sirkulasjonen, dvs. CYP3A4-substrater med dårlig oral biotilgjengelighet. Sammenhengen kan illustreres med et eksempel: dersom et legemiddel med en biotilgjengelighet på 5 % administreres sammen med et stoff som fullstendig hemmer førstepassasjemetabolisme i tarm og lever, vil den systemiske eksponeringen av legemidlet være 20 ganger større (fra 5 % ved 100 % biotilgjengelighet). Et slikt legemiddel er simvastatin.(4). Følgelig kan en hemming av presystemisk metabolisme av et legemiddel med en maksimal biotilgjengelighet på 30 % bare omtrent tredoble den systemiske eksponeringen. Et slikt legemiddel er atorvastatin, hvor ca. 30 % av den absorberte dosen er tilgjengelig systemisk. Derfor er en interaksjon med en sterk CYP3A4-hemmer signifikant mindre relevant for atorvastatin enn for simvastatin, selv om en høyere frekvens av alvorlige muskelbivirkninger, inkludert rabdomyolyse, også er rapportert for atorvastatin i kombinasjon med CYP3A4-hemmere.(5).

First-pass metabolisme gjør også at enzymhemming via CYP3A4 alltid er sterkere når substratet administreres oralt enn når det administreres intravenøst. I praksis er dette mindre viktig, da de fleste legemidler gis utelukkende oralt. Det er imidlertid godt illustrert av midazolam, som hovedsakelig brukes intravenøst, men av og til administreres oralt i forbindelse med premedisinering/induksjon av anestesi, og som brukes oralt som søvnhjelpemiddel i andre land. Kombinasjon med CYP3A4-hemmere verapamil og diltiazem gir en 4- til 5 ganger økning i midazolam-plasmakonsentrasjon ved oral administrering, men kun en økning på 20-50 % ved intravenøs administrering.(6, 7). I praksis er denne interaksjonen derfor ubetydelig når midazolam administreres intravenøst, mens det må tas i betraktning når midazolam administreres oralt.

Når topisk brukte legemidler er CYP3A4-substrater, kan systemisk eksponering forsterkes av potente inhibitorer. Dette gjelder for eksempel inhalasjonssteroidene flutikason og betametason, hvor samtidig bruk av hemmere som itrakonazol har vist seg å øke systemisk eksponering i en slik grad at pasienter utvikler Cushings syndrom.(8, 9). Dette er fordi en viss andel av det som inhaleres alltid vil bli avsatt i munnhulen og deretter svelges. Normalt metaboliseres alt dette ved første passasje gjennom tarmveggen og leveren, men når CYP3A4 hemmes, vil stoffet gå umetabolisert inn i den systemiske sirkulasjonen.

I tillegg til legemidlene som er oppført i tabell 1, er det noen legemidler som er svake hemmere av CYP3A4. Eksempler på disse er imatinib, mikonazol (også når det administreres lokalt) og telitromycin. De kan noen ganger også forårsake klinisk signifikante interaksjoner, spesielt når de kombineres med substrater med et smalt terapeutisk område. Amiodaron er muligens en litt sterkere hemmer enn disse midlene, men dokumentasjonen er så sparsom og motstridende at det er vanskelig å plassere amiodaron i en kategori. En faktor som gjør vurderingen spesielt vanskelig er at amiodaron har så lang halveringstid at det kan tenkes at hemmingen blir stadig sterkere i løpet av ukene og månedene etter oppstart av behandling med midlet.

Ikke bare medikamenter, men også mat og drikke kan hemme CYP3A4. Det mest fremtredende eksemplet i denne forbindelse er grapefrukt/grapefruktjuice, som hemmer CYP3A4 i nesten samme grad som erytromycin.(10). Noen andre typer frukt kan også hemme CYP3A4, men i mindre grad. Forholdet er nærmere beskrevet i en Tidsskriftet-artikkel fra 2007.(11).

CYP3A4 induksjon

Noen legemidler er sterke induktorer av CYP3A4 (tab2). En kombinasjon av et CYP3A4-substrat og en sterk induktor kan føre til at substratkonsentrasjonen synker til så lite som 5-10 % av startkonsentrasjonen, noe som fører til behandlingssvikt. Dette er spesielt viktig når legemidlet gis for en vital indikasjon, for eksempel når ciklosporin brukes for å forhindre avstøtning etter organtransplantasjon. Når det gjelder p-piller, kan en induksjon av etinyløstradiol-metabolisme føre til manglende beskyttelse mot graviditet.

Ikke bare medisiner, men også naturlige midler kan indusere CYP3A4. Det viktigste middelet i denne forbindelse er johannesurt. Johannesurt har forårsaket organavstøtning hos pasienter som bruker ciklosporin etter organtransplantasjon, et utbrudd av HIV-infeksjon hos pasienter som bruker anti-HIV-medisiner, og manglende beskyttelse mot graviditet hos kvinner som bruker p-piller.(12).

I motsetning til inhibitorer, hvor effekten i prinsippet er nesten øyeblikkelig, tar effekten av enzyminduksjon fra noen dager til en uke å manifestere seg. Dette er fordi induksjon skjer når midler stimulerer produksjonen av et nytt CYP-enzym, og syntesen av dette nye proteinet tar tid. Likeledes vil det ta opptil en uke fra induktoren seponeres til enzymaktiviteten går tilbake til sitt normale nivå.

I tillegg til legemidlene nevnt i tabell 2, finnes det også mindre potente induktorer. Noen av disse legemidlene er aprepitant (som også virker hemmende de første dagene etter behandlingsstart), nevirapin, tipranavir, okskarbazepin og rufinamid. Induksjon under behandling med disse midlene er vanligvis bare av klinisk betydning når det kombineres med legemidler som har et kort terapeutisk plasmakonsentrasjonsområde ved nivåer som gir en suboptimal terapeutisk effekt.

Induktorer (tab 2) og inhibitorer (tab 1) påvirker ofte hverandres metabolisme gjensidig, så det oppstår en dobbel interaksjon: konsentrasjonen av inhibitoren synker, mens konsentrasjonen av induktoren øker. Hvis for eksempel rifampicin kombineres med indinavir (en relativt vanlig kombinasjon, da HIV-smittede ofte utvikler tuberkulose), dobles konsentrasjonen av rifampicin, mens konsentrasjonen av indinavir synker med opptil 90 % og effekten forsvinner.(13, 14).

Klassifisering av interaksjoner og praktisk ledelse.

I figur 1 er legemidler der CYP3A4 spiller en viktig rolle i metabolismen listet opp. Figuren indikerer hvor mye hemmere eller induktorer som forventes å påvirke plasmakonsentrasjonen av legemidlet. Skjematisk er klassifiseringen delt inn i tre og forskjellige fargekoder er tildelt:

• Substratplasmakonsentrasjonen øker mer enn 5 ganger eller synker mer enn 80 % (rød fargekode)

• Plasmakonsentrasjonen øker 2 til 5 ganger eller synker 50 til 80 % (gul fargekode)

• Plasmakonsentrasjonen øker opptil 2 ganger eller synker opptil 50 % (grønn fargekode)

Det er viktig å merke seg at inndelingen er basert på forventede gjennomsnittlige endringer i plasmakonsentrasjon og at det er stor variasjon i graden av interaksjon mellom ulike personer. For eksempel er den gjennomsnittlige økningen i plasmakonsentrasjonen av simvastatin seks ganger i kombinasjon med erytromycin og fem ganger i kombinasjon med verapamil.(15). Hos individuelle individer kan imidlertid økningen variere fra 2 ganger hos noen til 30 ganger hos andre ved samtidig bruk av erytromycin og fra 1,5 ganger hos noen til 17 ganger hos andre ved samtidig bruk av verapamil.(15).

Figur 1 er utviklet fra dokumentasjon av systematiske studier i den grad den er tilgjengelig, men i mange tilfeller er slike studier ikke utført. I dette tilfellet er tallet basert på publiserte case-rapporter, hvis noen, og, hvis ikke, hva som anses som den mest korrekte plasseringen basert på indirekte data. I tillegg til legemidlene i figuren er det noen legemidler som åpenbart er CYP3A4-substrater, men deres dokumentasjon er så sparsom at de ikke kan plasseres i noen spesifikk gruppe. Dette gjelder alfentanil, bexaroten, cinacalcet, disopyramid, donepezil, etoposid, finasterid, galantamin, ifosfamid, nimodipin, oksybutynin, sertralin, sufentanil, toremifen, vinblastin, vincristin og vinorelbin. Et annet medikament som metaboliseres av CYP3A4 er klopidogrel. I dette tilfellet er det meste av den farmakologiske effekten trolig mediert av metabolitten, mens moderstoffet muligens har en noe lavere farmakologisk aktivitet. Derfor vil i hvert fall i teorien enzyminduksjon kunne føre til økt effekt og enzymhemming til redusert effekt. Foreløpige studier indikerer imidlertid at de kliniske konsekvensene av CYP3A4-hemming og induksjon er beskjedne for klopidogrel.

Ved en økning i plasmanivået på mer enn fem ganger (rød fargekode i fig. 1) har dette som regel svært viktige konsekvenser for pasienten i form av høy risiko for bivirkninger/toksiske effekter. Å redusere dosen til en femtedel eller mindre rutinemessig er ikke et godt alternativ. For det første er det praktisk talt umulig (noe som ofte er tilfellet) å dele piller i så små deler nøyaktig nok, og det kan ofte være upraktisk å gi et middel bare en eller to ganger i uken i stedet for daglig dosering. For det andre, på grunn av individuell variasjon i grad av interaksjon, er det uklart om pasienten trenger 20 %, 10 %, 5 % eller enda mindre av den opprinnelige dosen. Derfor bør slike kombinasjoner som hovedregel unngås.

Det finnes ofte alternativer til inhibitoren som azitromycin eller spiramycin i stedet for erytromycin eller klaritromycin. Det kan også noen ganger være lett å stoppe substratet hvis det er en relativt kort kur med en inhibitor (f.eks. en ukes kur med erytromycin) og substratet brukes som profylakse mot mulige hendelser i fjern fremtid (statiner ved hyperkolesterolemi, kar- selektive kalsiumantagonister ved hypertensjon). Noen ganger er det imidlertid behov for begge midlene av pasienten og gode alternativer finnes ikke. For eksempel er kombinasjonen av ritonavir eller nelfinavir og takrolimus avgjørende hos noen HIV-transplanterte pasienter. En optimal terapeutisk effekt av takrolimus uten toksiske effekter ble oppnådd ved å redusere dosen til 1–4 % av startdosen, f.eks. fra 4–8 mg daglig til 0,5 mg én eller to ganger i uken.(16, 17). I prinsippet kan dette imidlertid kun anbefales dersom det er mulig å følge substratnivået med serumkonsentrasjonsanalyse.

Hvis konsentrasjonen øker mellom to og fem ganger (gul fargekode i fig. 1), kan det praktisk talt være mulig å justere dosen ytterligere. Denne økningen er imidlertid så sterk at dersom dosen ikke justeres ved oppstart av behandling med kombinasjonen, vil det være større risiko for bivirkninger, spesielt når man har å gjøre med legemidler med smal terapeutisk indeks. Det er også grunn til å følge opp pasienten med hyppigere kontroller enn vanlig, med tanke på bivirkninger i startperioden. Hvis det er mulig, bør det også utføres serumtester for legemiddelkonsentrasjon. Det er viktig å huske at ved alle former for dosejustering på grunn av kombinasjonsbehandling med en inhibitor, må dosen av det berørte middelet justeres tilbake til baseline hvis inhibitoren seponeres.

Figur 1 inkluderer også noen kombinasjoner der konsentrasjonen forventes å dobles (fargekode grønn). Dersom det aktuelle legemidlet ikke har et veldig lite terapeutisk omfang, er det ikke grunn til å justere dosen i disse tilfellene.

Noen ganger brukes en inhibitor bevisst for å øke plasmanivåene av et substrat, kalt en farmakokinetisk boost. Dette er for tiden mest relevant for HIV-medisiner, hvor ritonavir vanligvis kombineres med andre HIV-proteasehemmere for å øke effekten. Samtidig reduseres også antall tabletter som pasienten må ta fra underlaget per dag. Dette anses som en fordel, spesielt ettersom det forbedrer vedheft. I disse tilfellene er interaksjonen tatt i betraktning i doseringsanvisningen, og doser bør ikke endres fra det som er anbefalt. Det er nå faste kombinasjoner med ritonavir og andre HIV-proteasehemmere i samme pille, noe som reduserer antall piller ytterligere.

Også inkludert i figur 1 er graden av reduksjon i plasmakonsentrasjon dersom midlet kombineres med en induktor. Denne klassifiseringen er litt mer usikker. Dette er fordi indusere induserer ikke bare CYP3A4, men også andre enzymer (CYP2C9, CYP1A2, glukuronideringsenzymer, etc.). Derfor vil CYP3A4-substrater som også er avhengige av disse andre enzymene i deres metabolisme ha en sterkere induksjon enn CYP3A4-substrater som også er avhengige av enzymer som ikke induseres eller som utskilles i større eller mindre grad umetabolisert av enzymer. I tillegg vil også graden av P-glykoproteininduksjon spille en rolle, da mange av medikamentene som metaboliseres av CYP3A4 også pumpes inn i galleveier, tarm og urinveier via dette transportproteinet.(18).

Ved kombinasjonsbehandling med en induktor kan interaksjonen kontrolleres ved å øke dosen av legemidlet hvis metabolisme induseres. Det kan imidlertid være vanskelig å oppnå riktig dose når induksjonen er sterk, og det vil være upraktisk og kostbart å måtte ta ca. 10 til 15 tabletter daglig med for eksempel felodipin eller kvetiapin for å kompensere for doseøkningen. metabolisme. Videre kan konsekvensene være dramatiske dersom pasienten slutter å ta induktoren på egenhånd eller hvis legen stopper induktoren uten samtidig å minne om at substratdosen må reduseres tilbake til baseline. Skjematisk sett bør kombinasjoner der substratnivået reduseres med mer enn 80 % (til mindre enn en femtedel av startkonsentrasjonen) unngås (rød fargekode i fig. 1). Hvis induksjonen er mindre potent enn dette (gul fargekode i figur 1), kan en dosejustering forsøkes under nøye klinisk kontroll. Om mulig bør også serum-legemiddelkonsentrasjonen måles, eller eventuelt effekten av terapi mer direkte, for eksempel i form av viruskopiantall eller CD4-positive celler ved behandling med anti-HIV-medisiner.

I en travel hverdag er det vanskelig å huske alle CYP3A4-interaksjonene som kan oppstå. Det kan være nyttig å ha en utskrift av figur 1 når det er hensiktsmessig å foreskrive en CYP3A4-hemmer eller induktor. Men man bør ikke glemme at det er andre viktige interaksjoner enn de som er knyttet til CYP3A4. Derfor er det viktig å aktivt bruke oppslagsverk eller elektroniske databaser for å fange opp og forhindre ugunstige interaksjoner. Oppsummeringer av systematiske interaksjoner finnes blant annet i Felleskatalogen(19)og i Norsk legemiddelhåndbok(20). Et komplett internasjonalt leksikon er Stockley's Drug Interactions med over 1400 sider.(21). Druid-databasene (www.interaksjoner.no) e cyp450.no (www.cyp450.no) er ressurser tilgjengelig gratis på Internett. For effektiv interaksjonsstyring må interaksjonsverktøy integreres med registreringssystemer. Så langt har Druid blitt integrert i noen av journalsystemene som brukes i allmennpraksis og sykehus, og det arbeides med å integrere databasen i ulike journalsystemer. Apotekene har på sin side et felles reseptsystem (Farmapro), og Druid har vært integrert her i flere år som et verktøy for å fange opp interaksjoner. I apotek er Druid, opprinnelig beregnet på leger, nå i ferd med å bli erstattet av et nytt interaksjonssystem, mer tilpasset apotekenes behov.